Malaria

La sottofamiglia Anophelinae annovera circa 400 specie, parte delle quali di interesse medico in quanto vettori ed ospiti definitivi dei plasmodi, agenti eziologici di varie forme di malaria (N.B. negli animali anche alcune spp. di Culex trasmettono la malaria). I plasmodi responsabili della malaria nell’uomo sono: P. falciparum (terzana maligna), P. malariae (quartana), P. ovale (terzana ovale), P. vivax (terzana benigna). Di grande interesse medico è il genere Anopheles diffuso in Europa, Asia, Africa e America. In particolare abbiamo:

Europa: A. maculipennis, A. messeae, A. melanoon, A. superpictus, A. labranchiae.
Africa: A. gambiae, A. funestus.
America: A. albimanus, A. darlingi.

Dopo la fecondazione i maschi muoiono entro breve tempo mentre le femmine devono compiere un pasto ematico per portare le uova a maturazione. Se le condizioni climatiche sono sfavorevoli le femmine vanno in diapausa e si riparano in anfratti mentre se le condizioni sono favorevoli depongono le uova in acqua dolce o salmastra, in cui è presente un’alta carica organica (è sufficiente una piccola quantità di acqua, per esempio quella che può raccogliersi nell’ascella delle foglie delle Bromeliacee. Nella lotta alle zanzare, soprattutto in Brasile, si bonificano paludi e si drenano le campagne, si abbattono alberi nelle cui cavità si sviluppano larve per sostituirli con Eucalipto su cui non attecchiscono le Bromeliacee!). Le zanzare si infettano con il plasmodio in seguito al pasto ematico su soggetto a sua volta infetto (o anche portatore sano, cioè soggetto asintomatico, particolarmente frequente in zone oloendemiche. Ad esempio nel caso della malaria da Plasmodium falciparum l’indice gametocitico, cioè la percentuale di individui di una popolazione il cui sangue contiene forme sessuate del parassita, raggiunge il massimo a 9 mesi di età restando costante fino a 5-6 anni, poi cala per l’insorgere di un’immunità parziale detta premunizione). Durante il pasto ematico la zanzara assume i gametociti (micro/macrogameti) contenuti nell’eritrocita. Quando l’eritrocita arriva allo stomaco dell’insetto i gametociti fuoriescono e, con una serie di divisioni cellulari, dai microgametociti originano i gameti maschili, mentre dai macrogametociti originano i gameti femminili. I macrogameti femminili attirano chemio tatticamente i micro gameti maschili, e avviene la fecondazione, che da origine allo zigote detto oocinete. L’oocinete perfora la parete epiteliale dello stomaco e arriva tra questa e la membrana elastica che lo copre; qui, con una serie di divisioni meiotiche, si forma una oocisti (entro 48 ore dal pasto ematico) che si accresce con una serie di meiosi, ad una velocità proporzionale alla temperatura e all’umidità esterna, formando diverse migliaia di sporozoiti. Gli sporozoiti rompono l’oocisti e migrano nelle ghiandole salivari della zanzara. Questa parte del ciclo del Plasmodio si svolge con tempi diversi a seconda della specie di Plasmodio; tenendo conto delle condizioni ottimali i tempi di completamento del ciclo nell’insetto sono: P. malariae, 14-16 giorni P. ovale, 12-14 giorni P. vivax, 8-10 giorni P. falciparum, 9-10 giorni Una volta completato il ciclo sessuato la puntura può infettare l’ospite in quanto, insieme alla saliva, vengono inoculati anche gli sporozoiti. Poiché nella zanzara possono formarsi alcune dozzine di oocisti, può infettare fino a una decina di persone, e dopo di che perde la sua carica infettante. Nell’uomo gli sporozoiti circolano nel torrente ematico per meno di un’ora, per poi depositarsi negli epatociti dove inizia una moltiplicazione esoeritrocitaria (schizogonia) che porta alla formazione di merozoiti mononucleati che invadono gli eritrociti dando inizio alla fase ematica dell’infezione (i parassiti compaiono nel sangue periferico 7-15 giorni dopo l’inoculazione.). In alcuni casi, es. P. ovale e P. vivax, non tutti gli sporozoiti vanno incontro a schizogonia ma restano negli epatociti sottoforma di ipnozoiti che, anche a mesi di distanza, riprendono il ciclo dando origine alle recidive. All’interno degli eritrociti i merozoiti si trasformano in trofozoiti, che si accrescono formando schizonti. Gli schizonti vanno incontro a divisioni binarie del nucleo e a segmentazioni che generano i nuovi merozoiti. Ad un certo punto l’eritrocita esplode liberando i merozoiti nel sangue. Ciò porta ad un accumulo, nella milza e nel midollo osseo, dei “resti” dell’eritrocita. Entro pochi minuti i merozoiti appena liberati infestano altri eritrociti e la divisione schizogonica riprende. In genere lo sviluppo dei merozoiti è sincrono e quindi lo scoppio degli eritrociti e la liberazione dei nuovi merozoiti provocano il parossismo malarico, che si ripete periodicamente in funzione della durata del ciclo schizogonico nelle varie specie, cioè:

P. falciparum – 48 h
P. vivax – 48 h
P. ovale – 48 h
P. malariae – 72 h

Dopo alcuni cicli schizogonici ematici, negli eritrociti si formano merozoiti sessuati che, senza divisioni del nucleo, si accrescono di volume trasformandosi in gametofiti che si libereranno solo una volta giunti nello stomaco della zanzara. Ed il ciclo riprende. Guardiamo più in dettaglio i quattro plasmodi.

Plasmodium falciparum

Agente della terzana maligna. E’ responsabile di più della metà dei casi di malaria nel mondo, nonché di quasi tutti i decessi per tale patologia. Il periodo di incubazione è di 9-19 giorni. Il ciclo schizogonico ematico si compie ogni 48 ore e quindi gli accessi febbrili si presentano ogni terzo giorno (talvolta però il ritmo di moltiplicazione tende a sdoppiarsi e quindi gli attacchi sono più ravvicinati). Il ciclo vitale nell’insetto si completa in 10 giorni alla temperatura ottimale di 30 °C e mai sotto i 20 °C. In genere non ci sono recrudescenze (sono di origine ematica e corrispondono alla ripresa della sintomatologia dopo un intervallo più ampio di quello previsto in base alla divisione schizogonica) ne recidive (dovute alla formazione di ipnozoiti con intervallo di 5-6 mesi). In genere comunque l’infezione dura fino a 12-18 mesi e mai più di 2 anni. Nei soggetti non immuni talvolta il P. falciparum provoca improvvisi attacchi a livello cerebrale (encefalite febbrile acuta), cardiaco, renale (insufficienza renale acuta), intestinale; in tali soggetti può sopraggiungere la morte dopo 1-2 settimane dall’attacco primario. Nel momento in cui l’eritrocita parassitato esplode, vengono messe in circolo tutta una serie di mediatori chimici quali istamina e kimine. Le kimine causano aumento della permeabilità dell’endotelio dei capillari che, insieme all’aumento della viscosità del sangue e al rallentamento del flusso, facilità l’adesione degli eritrociti parassitati dal P. falciparum all’endotelio dei vasi di cervello, intestino, rene, polmoni, etc. Ciò può portare all’occlusione dei vasi a cui contribuisce anche la cachettina (proteina prodotta dai macrofagi) insieme ad altre citochinine. L’occlusione è favorita anche dalla formazione di rosette costituite da eritrociti “sani” e “parassitati” (che facilitano anche la propagazione dell’infezione!). Molto pericolosa è la malaria cerebrale, con evoluzione rapida e talvolta letale. In Africa nel 10% dei bambini sopravvissuti a tale patologia si riscontrano danni neurologici permanenti. Tipiche della terzana maligna sono anche le nefropatie (reversibili dopo trattamento antimalarico) dovute all’accumulo di immunocomplessi. Tale parassita è anche in grado di proliferare nei vasi placentari causando aborti o immaturità fetale. Una componente fondamentale nella immunità ai parassiti malarici è dovuta ai linfociti T che attivano le cellule effettrici (macrofagi e natural killer) che uccidono i parassiti iniettando negli eritrociti parassitati anioni perossido. Gli anticorpi facilitano il legame tra le diverse effettrici e gli eritrociti parassitati ma le forme vegetative di P. falciparum possono eludere parzialmente le risposte immunitarie cambiando le proteine che appaiono sulla superficie dell’eritrocita parassitato.

Plasmodium vivax

E’ l’agente eziologico della terziaria benigna. Generalmente responsabile del 40% dei casi di malaria ha un ciclo preerocitario di 8 giorni e quindi, tra l’11° e il 13° giorno dall’infezione, si notano eritrociti infetti nel sangue periferico. Bisogna però considerare che alcuni sporozoiti a livelo di epatociti formano ipnozoiti; quindi sono frequenti recrudescenze e recidive ma, generalmente, l’infezione si esaurisce in 3 anni. Il periodo di incubazione è di 12-18 giorni. Il ciclo schizogonico ematico si completa in 48 ore quindi gli attacchi febbrili si presentano ogni terzo giorno.

Plasmodium ovale

E’ l’agente eziologico della terziaria ovale, responsabile di una bassa percentuale di casi di malaria nel mondo. Sono presenti piccoli focolai in Sudamerica, Nuova Guinea e golfo della Guinea, Africa tropicale, Liberia. Il ciclo preerocitario dura 9 giorni e può formare ipnozoiti. Gli accessi febbrili si ripetono ogni 48 ore e, generalmente, si ha guarigione alla fine degli accessi febbrili che costituiscono il primo attacco.

Plasmodium malariae

E’ l’agente eziologico della quartana responsabile di circa il 5% dei casi di malaria. Questo plasmodio non forma ipnozoiti ma la quartana, che di per sé è una malaria ad andamento benigno, può dare frequenti ricadute (spesso a scadenza semestrale, dovute al ridestarsi di infezioni ematiche) anche per tutta la vita. Ciò può portare all’insorgenza di gravi nefriti per la deposizione di immunocomplessi nel glomerulo. Gli accessi febbrili si presentano ogni 72 ore. Il periodo di incubazione dura circa 28-38 giorni. Distribuzione della malaria Per quanto riguarda la distribuzione della malattia va detto che la lotta alla zanzara anofele, la chemioprofilassi e la terapia hanno portato alla quasi scomparsa nelle regioni più progredite. Ad alto rischio restano le zone tropicali umide.

Africa settentrionale – P. vivax, malaria poco presente
Africa centrale-orientale – P. falciparum, presente anche P. vivax e P. malariae
Africa occidentale – P. falciparum
Isole dell’Oceano Indiano e Sudest asiatico – P. falciparum, presente anche P. vivax e P. malariae
India – P. vivax
Oceano Pacifico e America Centrale e, soprattutto, Amazzonia – P. vivax e P. falciparum

E’ bene quindi, prima di intraprendere un viaggio all’estero, far riferimento all’Ufficio Provinciale di Igiene e Profilassi che potrà fornire dettagliate informazioni sulla zona da visitare ed, eventualmente, procedere alla vaccinazione/profilassi.

Sintomi

Febbre alta, cefalea, nausea/vomito, diaforesi, brividi (sintomi parainfluenzali). Episodi febbrili che si ripetono con cicli regolari di 48-72 ore. Il paziente lamenta forte cefalea, si riscontrano turbe del comportamento (fino al coma!), febbre alta, vomito (con tracce di bile e sangue), diarrea, epatomegalia, ittero, urine scure, anuria. Poiché gli immunocomplessi si depositano sulle pareti dei vasi, ci può essere infarto degli organi da essi irrorati. La massiva emolisi degli eritrociti porta alla liberazione di tromboplastine e ciò può causare una CID (coagulazione intravasale disseminata) con temibili conseguenze renali, polmonari, cerebrali. La malaria può anche causare immunodepressione che favorisce l’instaurarsi di infezioni batteriche e virali. In tal caso non si avrà puntata febbrile! Talvolta, soprattutto nel caso della quartana maligna, si può avere morte improvvisa per massiva distruzione eritrocitaria (anemia), occlusione dei vasi (per esempio quelli cerebrali), edema polmonare, insufficienza renale. A seconda del plasmodio implicato i sintomi possono variare leggermente. Ad esempio con P. malariae possiamo avere sintomi di sofferenza renale (proteinuria, ipoprotidemia, ascite, insufficienza renale) che non risponde al trattamento con steroidi. Con P. vivax si ha spesso epatomegalia e raramente splenomegalia.

Profilassi

E’ importante iniziare una settimana prima della partenza, proseguire per tutto il soggiorno e per 4 settimane dopo il ritorno.

Proguanil – non si conoscono controindicazioni. Può interferire con antiguagulanti. In alcune zone si hanno P. falciparum resistenti.
Clorochina – è sicuro, non ci sono controindicazioni. Tra i più usati malgrado l’incremento delle resistenze.
Malarone – efficace attività profilattica in soggetti non immuni nei confronti di P. falciparum
Meflochina – è il farmaco di prima scelta (donne non gravide e che non intendono intraprendere gravidanza prima di 3 mesi dalla sospensione del farmaco) perché da la maggiore protezione. L’uso prolungato può dare disturbi neuropsichiatrici.

Terapia

Dipende dal tipo di plasmodio. Esempio viene usata la Clorochina (per via orale o endovenosa) e, se presenti ipnozoiti (P. vivax e P. ovale), si esegue anche un trattamento con Primachina (fare attenzione a soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrigenasi “favismo” e donne gravide). Altri farmaci sono il Chinino, i derivati dell’Artemisina, etc.

Regole antizanzara e antimalaria

Profilassi prima/durante e dopo un viaggio in località a rischio
Preferire viaggi organizzati nella stagione “secca”
Esporre la minor superficie cutanea possibile
Evitare di uscire al tramonto o comunque quando è maggiore la concentrazione delle zanzare
Irrorare gli abiti con repellenti consigliati da un medico specialista in malattie tropicali. Il miglior principio attivo resta il DEET, a diverse concentrazioni (adulti, bambini, abiti). In generale concentrazioni superiori a 50% vanno usate solo per particolari circostanze (zone molto calde e umide e ad alta concentrazione di zanzare). Le controindicazioni riguardano l’uso smodato e prolungato poiché si possono avere eritemi e, raramente, anche danni neurologici. E’ provato che attraversa la placenta. La PICARIDINA è, invece, una molecola di nuova generazione con azione simile a quella del DEET ma con meno controindicazioni perché assorbita in minime quantità dalla cute ed usata tranquillamente anche sui bambini. La PERMETRINA è una piretrina di sintesi, con maggiore termo- e foto-stabilità di quelle naturali, adatta alla impregnazione di abiti e zanzariere.
Portare con sé scorte di insetto-repellenti
Evitare di pernottare in locali senza zanzariere (e mai all’aperto!)
Proteggere il letto con ulteriore zanzariera (soprattutto per i bambini)
Preferire stanze con aria condizionata, che va lasciata accesa anche di notte, e nebulizzare la stanza con insetticida (anche gli armadi)
Al ritorno da viaggi in località a rischio non sottovalutare la comparsa improvvisa di episodi febbrili (non è detto che si presentino con intermittenza perché i soggetto potrebbe aver seguito la chemioprofilassi in modo non corretto). La diagnosi della malaria è difficile se si fa riferimento solo ai sintomi poiché questi non sono specifici.